Identificado el ‘talón de Aquiles’ del estafilococo dorado (Staphylococcus aureus)


Una investigación del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y la Universidad de Notre Dame, en Indiana (Estados Unidos), ha caracterizado el mecanismo por el que el patógeno multirresistente Staphylococcus aureus, también conocido como estafilococo dorado o MRSA, por sus siglas en inglés, desarrolla resistencia a la mayor parte de los antibióticos convencionales. El estudio ha sido publicado en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).

Foto 1: imagen del grupo dirigido por Juan A. Hermoso del Instituto de Química‐Física “Rocasolano”.

Foto 1: imagen del grupo dirigido por Juan A. Hermoso del Instituto de Química‐Física “Rocasolano”.

“Este patógeno es el responsable de un gran número de enfermedades que van desde afecciones en la piel e infecciones en heridas, hasta neumonías y septicemias que pueden provocar la muerte. Las infecciones relacionadas con MRSA son de las más importantes entre los patógenos multirresistentes debido a la alta mortalidad que causa anualmente. Según datos recogidos en Estados Unidos, el estafilococo dorado causa más de de 80.000 infecciones cada año, de las cuales más de 11.000 acaban con el fallecimiento del paciente”, explica el investigador del CSIC Juan Hermoso, del Instituto de Química-Física Rocasolano.

Según este estudio, la clave de la resistencia de MRSA a los antibióticos beta-lactámicos (como los derivados de la penicilina) es la proteína PBP2a, que está implicada en la biosíntesis de la pared bacteriana del patógeno. En bacterias susceptibles a estos antibióticos las proteínas encargadas de la construcción de dicha pared se ven bloqueadas por los agentes y dejan de reproducirse. Sin embargo, en el caso del Staphylococcus aureus, PBP2a es insensible a ese bloqueo y permite al patógeno continuar con su ciclo celular aún en presencia de antibióticos.

Foto 2: Estructura tridimensional de la proteína PBP2a de MRSA. La unión del antibiótico ceftarolina unido al sitio alostérico (esferas en rojo) promueve la activación de PBP2a y la unión del antibiótico al sitio activo (esferas en magenta) bloqueando la proteína.

Foto 2: Estructura tridimensional de la proteína PBP2a de MRSA. La unión del
antibiótico ceftarolina unido al sitio alostérico (esferas en rojo) promueve la activación
de PBP2a y la unión del antibiótico al sitio activo (esferas en magenta) bloqueando la
proteína.

El mecanismo que permite a PBP2a resistir a la mayoría de los antibióticos está relacionado con un sitio alósterico, es decir, un sitio muy lejano al sitio activo de la enzima pero capaz de controlar su activación. Mediante cristalografía de rayos X los investigadores han determinado la estructura tridimensional de PBP2a en complejo con ceftarolina, uno de los pocos antibióticos que son hoy efectivos frente al MRSA.

“Esta estructura ha revelado que la unión de la ceftarolina con el sitio alostérico produce toda una serie de cambios en la proteína que la activan y la dejan sensible a la inactivación por parte del antibiótico. Es como un interruptor que activa la enzima: los antibióticos convencionales no pueden encender ese interruptor, por lo que son inocuos para el patógeno. Este estudio describe cómo se produce este encendido y abre una nueva vía para el desarrollo de nuevos antibióticos”, añade Hermoso.

Foto 3: Estructura tridimensional de la proteína PBP2a de MRSA. Se representa la unión de un fragmento de la pared bacteriana unido al sitio alostérico (esferas en rosa) y un antibiótico (esferas en rojo) acercándose al sitio activo de la proteína. El fondo de la imagen es una imagen de microscopía electrónica del MRSA.

Foto 3: Estructura tridimensional de la proteína PBP2a de MRSA. Se representa la
unión de un fragmento de la pared bacteriana unido al sitio alostérico (esferas en
rosa) y un antibiótico (esferas en rojo) acercándose al sitio activo de la proteína. El
fondo de la imagen es una imagen de microscopía electrónica del MRSA.

Un problema de salud mundial

La resistencia antimicrobiana supone uno de los problemas más serios para la salud a nivel mundial en la actualidad. “La falta de eficacia de los antibióticos incapacita nuestra manera de luchar contra las enfermedades infecciosas y de hacer frente a las complicaciones comunes en pacientes sometidos a quimioterapia en tratamientos de cáncer, en diálisis y en operaciones quirúrgicas, especialmente en aquellas de trasplante de órganos para las cuales la capacidad de tratar estas infecciones secundarias es vital”, resalta el investigador del CSIC.

http://www.csic.es/

Lisandro H. Oteroa, Alzoray Rojas-Altuvea, Leticia I. Llarrull, Cesar Carrasco-López, Malika Kumarasiri, Elena Lastochkin, Jennifer Fishovitz, Matthew Dawley, Dusan Hesek, Mijoon Lee, Jarrod W. Johnson, Jed F. Fisher, Mayland Chang, Shahriar Mobashery, Juan A. Hermoso. How allosteric control of Staphylococcus aureus penicillin binding protein 2a enables methicillin resistance and physiological function. PNAS. DOI: 10.1073/pnas.1300118110

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